金杜知卓 | 化合物专利无效审查的变化和趋势（上）
继对2010年-2019年化合物专利的无效宣告审查和无效纠纷行政诉讼案件进行统计和分析后，再次研究化合物专利的稳定性，并与前次归纳总结的统计数据、审查建议等进行对比，以期准确把握化合物专利无效审查的新变化和新趋势。
本文为上篇，下篇也将于近期推送，敬请关注。
前言
继对2010年-2019年之间的化合物专利的无效宣告审查和无效纠纷行政诉讼案件进行统计和分析后，最近，我们针对2020年-2021年化合物专利的无效宣告审查和无效纠纷行政诉讼案件再次进行了统计和分析。通过分析和比较，我们注意到近两年化合物专利无效的审查呈现出下述变化和趋势：
（1）化合物无效请求的热度依然不减，每年均能达到10件左右；
（2）化合物专利被维持有效的比率显著提高；
（3）仅依靠公开不充分和/或不支持的理由很难使化合物专利被无效；
（4）化合物创造性的评述开始重视化合物结构的非显而易见性，摒弃了以往机械比对化合物结构是否接近的简单做法；
（5）补充试验数据在有限的条件下可能被接受。
2020年10月17日，第十三届全国人民代表大会常务委员会第二十二次会议通过了《关于修改<中华人民共和国专利法>的决定》。在该修改后《专利法》的第七十六条，增设了药品专利链接制度。2021年7月4日，国家药品监督管理局和国家知识产权局联合发布了《药品专利纠纷早期解决机制实施办法（试行）》。2021年7月5日，最高人民法院发布了《关于审理申请注册的药品相关的专利权纠纷民事案件适用法律若干问题的规定》。2021年7月5日，国家知识产权局发布了《药品专利纠纷早期解决机制行政裁决办法》。
根据新设置的药品专利链接制度，在药品上市审批过程中，上市申请药品如果存在侵犯他人专利权的可能，相关当事人可以向人民法院起诉或者向国务院专利行政部门请求行政裁决，请求就申请注册的药品相关技术方案是否落入他人药品专利权保护范围作出判决或裁决。在该制度中，与上市药品相关的化合物专利，即上市药品有效成分的化合物专利显得尤其重要。
在这样的背景下，我们希望再次研究化合物专利的稳定性，并藉由与前次研究报告中归纳总结的统计数据、审查建议等进行对比，以期准确把握化合物专利无效审查的新变化和新趋势。
第一部分
中国化合物专利无效统计分析
本部分首先对中国化合物无效宣告审查和无效纠纷行政诉讼进行检索和分析统计。
一、 无效案件检索和分析方法
与前次报告一样，我们在国家知识产权局专利局复审和无效审理部主页中的“口审公告及决定查询”系统中以医药相关领域国际分类号（如C07D、A61K、A61P、C07C、C07F、C07K）作为检索入口对2020年1月1日~2021年9月30日近两年来的无效决定进行检索，并在检索得到的无效决定中进一步筛选授权权利要求主题涉及医药领域化合物的相关无效决定，由此共检索得到16件无效决定。
在此基础上，对上述16个无效决定的决定正文进行分析，包括其涉及的无效理由、双方的举证情况、无效程序中的权利要求修改、合议组的评述意见以及最终的无效决定结论等。
二、 无效案件整体统计分析
1. 无效决定的年度分布情况
图1 无效决定的年度分布情况
图1显示，2020年至2021年9月化合物专利的无效决定件数仍然维持在较高的水平。从整体数据来看，2017年之后，化合物专利无效决定件数一直维持在较高的水平，每年约有10件左右。该数据提示，仿制药企业对上市药品的核心化合物专利发起挑战的态势在最近5年呈现加剧的趋势。
2、无效理由的分布情况
图2 无效理由的分布情况
根据图2的数据可以看出，与2010年-2019年类似，2020年-2021年9月之间化合物主题的专利无效案件中，创造性问题仍然是主要的无效理由。与2010年-2019年的无效理由相比，最明显的区别在于涉及公开不充分和支持问题的比例有所增加，而涉及修改超范围及其他条款的比例有所下降。
总体而言，2010年-2021年之间化合物主题的专利无效案件中主要涉及的无效理由是创造性问题、说明书公开不充分和不支持的问题。在统计分析的一共51个无效决定中，涉及创造性无效理由的案件达到35件，占比接近70%。另外，涉及说明书公开不充分问题的案件也有28件，占比为55%，涉及不支持无效理由的案件达到了19件，占比接近37%。
3. 无效结论的分布情况
与2010年-2019年的数据相比，2020年-2021年无效结论的变化最为明显。在2020年-2021年，共有8件化合物专利被宣告有效，8件化合物专利被宣告部分无效，没有一件化合物专利被宣告无效。仔细研究被宣告部分无效专利的审查决定，我们注意到所有被宣告部分无效的专利，均是在专利权人修改权利要求的基础上宣告专利权有效。换而言之，对于全部16件化合物专利，国家知识产权局没有主动宣告一项专利权无效，甚至于没有主动宣告一项权利要求无效。因此，从专利权人的角度可以说，在2020年-2021年期间，所有涉及无效的化合物专利最终均被维持有效。
三、 中国法院的相关判决
使用相关数据库，以医药相关领域国际分类号（如C07D、A61K、A61P、C07C、C07F、C07K）作为关键词对2020-2021年的无效行政诉讼进行检索，并在检索得到的结果中进一步筛选授权权利要求主题涉及医药领域化合物的相关判决，并排除撤诉的情况，由此共检索得到5件判决。
所有5件判决均是北京知识产权法院作出的一审判决，而且所有判决均维持了国家知识产权局做出的无效决定，没有1件进行改判。
仔细阅读上述5件判决进一步发现，所有案件的争辩焦点均主要是创造性问题，而且其中4件涉及补充试验数据能否被接受的问题。
第二部分
关于公开不补充和不支持的无效理由
如前述图2所统计，在请求人主张的无效理由中，除了创造性以外，最常见的无效理由是“说明书公开不补充”和“权利要求得不到说明书支持”。甚至于在2020年-2021年，有5件专利无效请求甚至都没有涉及创造性问题[1]。
继辉瑞公司的托法替尼无效决定发出之后，在涉及公开不充分的无效理由中，除了以往一直备受关注的说明书是否公开了相关技术效果数据以外，也开始关注说明书是否公开了相关化合物的制备方法和/或确认数据。
例如，在依鲁替尼无效案（第44853和44855号决定）中，无效理由仅涉及公开不充分和不支持。无效请求人提交的证据1就是托法替尼无效决定，请求无效的主要理由是涉案专利没有公开所述化合物的制备方法和确认数据，特别是最终化合物涉及手性碳时，说明书没有充分公开该手性化合物的制备方法以及确认数据。专利权人在答复中提交了十余份反证，用以说明相关化合物的合成路线、反应机理以及反应原料的来源。最终合议组接受了专利权人的争辩意见，维持专利权有效。
另外，在马昔腾坦无效案（第48183号决定）中，由于马昔腾坦仅在说明书中作为表格化合物被公开，因而无效请求人主张说明书没有充分公开马昔腾坦化合物的制备方法和确认数据。专利权人在答复中基于专利说明书记载的内容，详细说明了马昔腾坦化合物的合成路线，然后基于说明书中记载的结构非常近似的三个化合物指出马昔腾坦化合物具有类似的效果。最终合议组接受了专利权人的争辩意见，维持专利权有效。
据此，从无效决定的结果来看，仅仅依靠公开不充分或不支持的无效理由很难使化合物专利、特别是具体化合物（picture claim）专利无效。
第三部分
关于非显而易见性
对于化合物创造性的判断，一般需要判断两方面的问题，一个是化合物结构的显而易见性，一个是化合物药学效果的显而易见性。
在“第一三共奥美沙坦酯无效案”和“替格瑞洛化合物无效案”之前，审查化合物专利的创造性时，国家知识产权局更多的是强调化合物的药学效果。甚至于在一些专利申请的审查和专利无效的审查中出现“化合物母核上的基团或环可以替换，如果本发明的化合物相对于现有技术没有取得预料不到的效果，就不具有创造性”的判断方式。彼时，在判断化合物的创造性时，相对忽视化合物自身结构的非显而易见性。
“第一三共奥美沙坦酯无效案”对于上述认定方法进行了纠偏，明确“马库什权利要求创造性判断应当遵循创造性判断的基本方法，即专利审查指南所规定的“三步法”。意料不到的技术效果是创造性判断的辅助因素，而且作为一种倒推的判断方法，具有特殊性，不具有普遍适用性。因此，只有在经过“三步法”审查和判断得不出是否是非显而易见时，才能根据具有意料不到的技术效果认定专利申请是否具有创造性，通常不宜跨过“三步法”直接适用具有意想不到的技术效果来判断专利申请是否具有创造性”。
但是，即使在判断化合物专利创造性时考虑化合物自身结构的非显而易见，部分审查员还存在只有化合物中的母核（一般认为是环状结构部分）对于化合物的药学性质、效果影响很大，而环上的取代基对化合物的药学性质、效果影响较小的观点，进而认为化合物母核上的取代基相对可以随意替换。
“替格瑞洛化合物无效案”的二审判决纠正了上述观点。该判决首先明确在创造性的判断中必须基于现有技术的整体教导来判断是否存在改变相关技术特征的动机。其次，明确“马库什权利要求包括不可变的骨架部分和可改变的马库什要素……一旦改变了骨架部分中的任何一个部分，无论是环结构这样的较大部分，还是如羰基这样的较小部分，均无法预期是否还能够产生同样的药物活性，从而无法预期是否能够实现证据1所得到的技术效果”。也就是说，该判决明确在整体考虑现有技术内容的基础上，并非只有化合物中的环结构部分才会对化合物的药学活性产生影响，羰基这样的小基团也可能影响化合物的药学活性。
“替格瑞洛化合物无效案”二审判决发出之后，在其后几个化合物无效案（例如，利伐沙班无效案、阿格列汀无效案、马昔腾坦无效案等）的审查中，国家知识产权局越来越注重根据对比文件的整体教导，判断对比文件化合物的构效关系，进而根据上述构效关系判断涉案发明的化合物的结构显而易见性。
1、利伐沙班无效案（第45997号决定）
利伐沙班化合物 | 证据3中的化合物A |
研究发现，证据3涉及具有下述通式的因子Xa抑制剂，
其中，对于R1（即苯环上的取代基），证据3说明书和权利要求1明确限定R1是-C(=NH)-NH2（可以具有取代基），5-甲基[1,2,4]噁二唑或5-氧代[1,2,4]噁二唑
（
基于上述内容可知，证据3教导了具有脒基（-C(=NH)-NH2）或者特定结构和特定连接方式的噁二唑与苯基相连接结构的化合物才能够抑制因子Xa。如结构式所示，[1,2,4]噁二唑中实际也包括脒基结构。因此，证据3实际教导的是具有（脒基-苯基）结构的化合物可以作为因子Xa抑制剂。这点从证据3的发明名称“苄脒衍生物”上也能得到佐证。
在上述事实的基础上，合议组认定“对于请求人口审当庭提供的公知常识性证据1-2，均公开了在药物化学领域小分子取代基的替换是常规技术手段。然而上述证据的结构修饰是在具有相同骨架结构的类似药物化合物的基础上，基于以上分析，本专利的化合物与证据3的实施例9化合物结构差异较大，并且相关证据均表明面对证据3的苄脒抑制剂，本领域技术人员选择改进的位点并不是使用其他基团对苄脒替换，而是在保持该结构基础上对其他结构的改进”，据此，合议组认可了利伐沙班化合物的创造性。
利伐沙班案是继“替格瑞洛无效案”之后，国家知识产权局在化合物专利创造性的审查中，能够审查对比文件整体教导内容进而判断化合物结构本身非显而易见性的一件典型案例。本案的无效决定参考了“替格瑞洛无效案”二审判决确定的审查标准，合议组在整体考察证据3教导内容的基础上，认定本领域技术人员在面对证据3的苄脒化合物时，知晓苄脒、甲脒是实现因子Xa抑制活性的必要结构，从而选择改进的位点并不是使用其他基团对苄脒替换，而是在保持该结构基础上对其他位点的改进。
正是考虑到该案的典型意义，利伐沙班无效案最终入选“2020年度专利复审无效十大案件”。这也表明国家知识产权局希望将利伐沙班无效案的审理标准作为化合物创造性判断的指导性标准。随后，国家知识产权局进一步发表文章[2]阐释其审查标准，进一步明确了“在化合物的创造性判断中，构效关系的分析是确定发明实际解决的技术问题以及分析现有技术是否存在相应技术启示的关键内容”。
2、阿格列汀无效案（第48855号决定）
该无效案中，阿格列汀化合物的结构式以及请求人主张的最近的现有技术（证据2实施例14中的化合物）的结构式分别如下所示。
阿格列汀化合物 | 证据2实施例14中的化合物 |
研究发现，证据2涉及具有下述通式的DPP-IV抑制剂。
基于上述通式表示的化合物的结构可知，证据2教导了具有嘌呤二酮结构的化合物具有DPP-IV抑制活性。因此，根据证据2的教导，“嘌呤二酮为固定结构，证据2通篇没有给出嘌呤二酮的结构可以替换的启示，本领域技术人员没有动机对证据2中的嘌呤二酮进行替换”。据此，合议组认可了阿格列汀化合物的创造性。
3、马昔腾坦无效案（第48183号决定）
该无效案中，马昔腾坦化合物的结构式以及请求人主张的最近的现有技术（证据5中的化合物7k）的结构式分别如下所示。
马昔腾坦化合物 | 证据5中的化合物7k |
结合在案证据，“将涉案专利的马昔腾坦对ETA和ETB受体的IC50值与证据5化合物7k及其钠盐的相应数值进行比较，可以看出，二者效果基本相当。因此相对于证据5，本专利实际解决的技术问题是，提供一种结构不同的对于ETA和ETB受体均有拮抗作用的化合物”。
判断本专利权利要求1是否具备创造性，关键在于本领域技术人员基于请求人所列举的证据6、7、9，包括用于证明公知常识的证据16、22和23是否有动机将证据5化合物中的碳连磺酰胺基（即“-C-SO2-NH-”）变化为氮连磺酰胺基（即“-NH-SO2-NH-”）。
在研究证据5内容的基础上，合议组认定，“证据6和证据7公开的均是嘧啶环4-位的磺酰胺基部分为碳连磺酰胺基的结构。基于证据6和/或证据7本身的教导，本领域技术人员无法获得将证据5中的碳连磺酰胺基（即“-C-SO2-NH-”）变化为氮连磺酰胺基（即“-NH-SO2-NH-”）的启示”。据此，合议组认可了马昔腾坦化合物的创造性。
4、卡非佐米无效案（第51835号决定）
该无效案中，卡非佐米化合物的结构式以及请求人主张的最近的现有技术（证据1中的化合物16）的结构式分别如下所示。
在研究证据1内容的基础上，合议组认定“在证据1未提供具有比乙酰基更长结构的其他化合物，也未对进一步延长末端结构对化合物活性的影响进行任何研究的情况下，本领域技术人员无法预期进一步延长末端结构对化合物活性带来的影响，证据1并未给出方向明确的规律性的指导，因此，基于化合物16和18的比较本领域技术人员并不会产生进一步修饰乙酰基以延长其结构的动机，证据1并未给出这种技术启示”。据此，合议组认可了卡非佐米化合物的创造性。
“替格瑞洛无效案”二审判决发出之后，在业界引起巨大反响，医药领域的研发创新企业一致给与好评。利伐沙班无效案等一系列案件的审查决定表明，国家知识产权局已经接受“替格瑞洛无效案”二审判决确定的化合物专利创造性的判断方法，摒弃了以往机械比对化合物结构是否接近的简单做法，明确了在化合物的创造性判断中，构效关系的分析是确定发明实际解决的技术问题以及分析现有技术是否存在相应技术启示的关键内容，由此，能够避免机械对比化合物结构是否接近产生的主观臆断，据此得出的结论也更为客观。
从上述几件审查决定可以看出，国家知识产权局在审理化合物无效案件时，开始注重化合物结构的显而易见性判断。但是，即使结构具有显而易见性，并不意味着该化合物没有创造性，还需要判断涉案专利的化合物相对于现有技术是否取得了预料不到的技术效果，即，在药学效果上是否具有显而易见性。这样的判断方式在以往的化合物创造性的审查中一直被重视，目前也依然保持。在我们检索到的案件中，有多件是基于化合物药学效果的非显而易见性被维持有效。例如，帕博昔布无效案（第44182号决定）、氘代普那布林无效案（第45381号决定）、替诺福韦艾拉酚胺无效一审判决（（2020）京73行初3498号）、多纳非尼无效案（第50976号决定）和依匹哌唑无效案（第51360号决定）。因此，对于化合物创造性的争辩，除了强调化合物结构上的非显而易见性以外，化合物药学效果的非显而易见性仍然需要重视。
[1] 其中第44093号无效案仅涉及清楚的无效理由，而且专利权人修改权利要求后，请求人即认可修改后的权利要求，并主张无效理由已经克服。推测该案是为了进行权利要求的修改而由专利权人自己委托稻草人提出的无效请求。[2] 《2020年十大案件评析：“取代的噁唑烷酮和其在血液凝固领域中的应用”发明专利权无效宣告请求案》，国家知识产权局专利局复审和无效审理部，李婉婷，2021年月8日，https://www.cnipa.gov.cn/art/2021/7/8/art_2648_167398.html
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